Czy wszystkie drogi prowadzą do microRNA (miRNA)?
Wiemy obecnie, iż cząsteczki miRNA są zaangażowane w szlaki przekazywania sygnałów w komórce, które przyczyniają się do karcynogenezy. Są to m.in. szlak Wnt/ß-katenina, kinazy 3-fostatydyloinozytolu, KRAS, p53 i in.
Co zaobserwowano podczas kancerogenezy w jelicie grubym?
Wyłączenie funkcji genu APC jest zwykle (w 60% przypadków) pierwszy zdarzeniem na drodze do raka jelita grubego. W badaniach Nagela i wsp. miR-135a i miR-135b zmniejszały produkcję białka APC in vitro. Natomiast in vivo stwierdzono wyższy poziom tych miRNA w gruczolakach i gruczolakorakach jelita grubego w stosunku do pacjentów zdrowych, oraz korelację z niskim poziomem białka APC.
Z kolei kinaza 3-fosfatydyloinozytolu oraz KRAS są składnikami szlaku EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu). Szlak ten odpowiada za promocję nowotworów oraz ich progresję. Odkryto, iż KRAS jest celem miR-143. Podanie prekursora tego miRNA blokowało syntezę KRAS, co z kolei blokowało aktywację kaskady kinaz MAP.
miR-126 nie występuje w komórkach, z uszkodzoną kinazą 3-fosfatydyloinozytolu. Brak tego miRNA powoduje ciągłą aktywację kinazy oraz jej partnera - białka AKT - co wzmaga wzrost nowotworu. Przywrócenie funkcji miR-126 prowadzi do zahamowania wzrostu guza.
Polecamy: Jakie mutacje w genach zwiększają ryzyko powstawania nowotworów?
Jak wobec tego wykorzystać powyższe odkrycia, aby poprawić obecne standardy postępowania w diagnostyce oraz terapii raka jelita grubego?
Na to pytanie starają się odpowiedzieć naukowcy za pomocą metod analizy statystycznej i profilowania ekspresji genów.
Jedną z metod wczesnej diagnostyki raka jelita grubego może być wykrywanie w surowicy krwi charakterystycznych miRNA. W badaniu Chena i wsp. pacjenci z rakiem jelita grubego mieli znacząco różny profil miRNA w surowicy od ich zdrowych kolegów. We wszystkich przypadkach, znaleziono 69 specyficznych dla chorych miRNA.
miRNA jako marker nowotworowy
Najlepszym obecnie kandydatem na marker diagnostyczny jest miR-92. Jego skuteczność w różnicowaniu między chorymi a zdrowymi wynosi 89%, a specyficzność 70%. Zgodnie z tymi badaniami oznaczanie miR-92 w osoczu jest nawet lepszym badaniem niż dotychczasowe badanie na krew utajoną w kale.
miRNA jako czynnik prognostyczny
Shetter i wsp. odkryli, iż miR-21 ściśle koreluje z czynnikami prognostycznymi, takimi jak potencjał przerzutowy, stopień na skali UICC, TNM. Wykazano, iż nowotwory z ekspresją miR-21 są bardziej agresywne, wykazują gorsze rokowanie a obecność tego miRNA po terapii adjuwantowej wykazuje brak reakcji na leczenie. Wykazano, iż zablokowanie miR-21 oraz miR-17-92 jest związane z zahamowaniem wzrostu, inwazyjności, angiogenezy oraz potencjału przerzutowego guza. Z drugiej strony, przywrócenie ekspresji miR-145 hamuje wzrost guza przez obniżenie poziomu IRS-1.
Czy zatem leczenie za pomocą miRNA jest możliwe w przyszłości?
Za pomocą inżynierii genetycznej możemy tworzyć komplementarne sekwencje oligonukleotydowe, które mogą modulować aktywność natywnych miRNA, takich jak ww. Jednak krzyżowa reaktywność tych cząsteczek oraz brak specyficzności w stosunku do komórek rakowych może stanowić problem w stosowaniu takich terapii. Wynalezienie efektywnego systemu dostarczania miRNA specyficznie do komórek raka pozwoliłoby uniknąć efektów ubocznych.
Polecamy też: Stres a nowotwory
Autor: Tomasz Kawenka
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Uwaga! Powyższa porada jest jedynie sugestią i nie może zastąpić wizyty u specjalisty. Pamiętaj, że w przypadku problemów ze zdrowiem należy bezwzględnie skonsultować się z lekarzem!
