Choroba von Willebranda - objawy, przyczyny, jak leczyć

Choroba von Willebranda to najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna, występująca u około 1 na 100 osób. Jest to choroba o podłożu genetycznym, w zależności od stwierdzanej mutacji, może mieć postać zarówno autosomalną dominującą, jak i recesywną. Występuje ona zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, zwykle ma postać łagodną. Objawy, w postaci różnego typu nadmiernych krwawień, występują u około 1 na 10 - 100 osób z tą chorobą. Przyczyną choroby jest zmniejszona zawartość w osoczu lub nieprawidłowa funkcja białka nazywanego czynnikiem von Willebranda, który jest produkowany w megakariocytach i komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych i jego rolą jest pośrednictwo w procesach hemostazy pierwotnej, jak i wtórnej. 

 

Wyróżnia się trzy główne typy choroby von Willebranda. Typ 1, łagodny, jest najczęstszy (około 75% przypadków) i polega na łagodnym lub umiarkowanym niedoborze czynnika von Willebranda. Typ 2 choroby polega na nieprawidłowej funkcji czynnika von Willebranda, wyróżnia się cztery podtypy typu 2, o bardzo różnym obrazie klinicznym. Typ 3, ciężki, jest najrzadszy (około 5% przypadków) i polega na znacznym niedoborze lub braku czynnika von Willebranda. 

 

Czy zmieniające się etapy życia kobiety mają wpływ na leczenie tej choroby? 

Jeśli u kobiety występują niepokojące objawy w postaci: krwotocznych miesiączek, skłonność do łatwego powstawania siniaków, występowania krwotoków z nosa, przedłużonego krwawienia bezpośrednio po urazach, operacjach czy zabiegach stomatologicznych – powinno się je skierować do hematologa w celu wykluczenia choroby von Willebranda. Dotyczy to wszystkich nastolatek i dojrzałych kobiet z krwotocznymi miesiączkami bez zauważalnej przyczyny, zwłaszcza kobiet poddanych histerektomii z powodu niedającego się opanować krwotoku. 

 

Badań w kierunku choroby von Willebranda nie powinno się wykonywać w trakcie terapii hormonalnej, ponieważ preparaty zawierające estrogeny wpływają na podwyższenie wartości czynnika von Willebranda i mogą zafałszować wynik. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny odstawić ją przed badaniem (kobiety z typem 1 mogą mieć w trakcie terapii hormonalnej prawidłowy wynik badań laboratoryjnych i prawidłowe miesiączki). Skierowanie do hematologa powinny otrzymać pacjentki, u których istnieje podejrzenie skazy krwotocznej na podstawie wywiadu lub nieprawidłowych testów przesiewowych (w typie pierwszym choroby, zazwyczaj wszystkie standardowo wykonywane parametry układu krzepnięcia są prawidłowe, dlatego zaleca się ocenę poziomu i aktywności czynnika von Willebranda). Jeśli dolna granica normy vWF:Ag, vWF:RCo wynosi 40 – 60 IU/dl – należy badanie powtórzyć w czasie kolejnej miesiączki (niskie wartości estrogenów). Prawidłowe postępowanie w poszczególnych okresach życia kobiety należy ustalić wspólnie z hematologiem. 

W łagodnych postaciach choroby skuteczne jest stosowanie środków hormonalnych zawierających estrogeny, na przykład w postaci złożonej antykoncepcji hormonalnej. Antykoncepcja hormonalna działa w mechanizmie podwyższenia stężenia czynnika von Willebranda oraz wywoływania braku miesiączek ("hormonal amenorrhoea"). Inną opcją terapeutyczną, działająca w mechanizmie zahamowania miesiączkowania jest system wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel lub iniekcje z medroksyprogesteronu. 

 

Skutecznym lekiem wpływającym na okresowe podwyższenie stężenia czynnika von Willebranda jest desmopresyna (DDAVP). Jako syntetyczny analog wazopresyny, którego działanie polega na zwiększaniu syntezy i uwalnianiu ze śródbłonka vWF, może być z dobrym skutkiem stosowana u pacjentek poddawanych operacjom czy planowym zabiegom stomatologicznym, a także u kobiet w okresie okołoporodowym. Przeciwwskazana jest jednak w podtypie 2B choroby von Willebranda, w typie 3 zaś, zazwyczaj nieskuteczna. Do typowych objawów ubocznych leczenia DDAVP (działa przez około 3 - 5 dni, do czasu wyczerpania zapasów czynnika) należą: retencja płynów, nudności, tachykardia, spadek ciśnienia, zaczerwienienie twarzy. W leczeniu choroby von Willebranda typu 2, zasadniczo stosuje się DDAVP oraz koncentraty zawierające FVIII oraz vWF. Zależy to jednakże od podtypu ww. choroby. W typie 3, lekiem z wyboru są koncentraty zawierające FVIII oraz vWF. 

 

Prawidłowe postępowanie w krwotokach pozwala zazwyczaj na uniknięcie przetoczenia krwi, które może nieść ze sobą niekorzystne następstwa, na przykład immunizację antygenami czerwonkrwinkowymi i rozwój konfliktu matczyno-płodowego w przyszłości; powinniśmy o tym pamiętać zwłaszcza u młodych kobiet. W przypadku ostrego krwawienia u kobiety z niedoborem czynnika VIII można rozważyć podanie koncentratu czynnika lub wlew świeżo mrożonego osocza (FFP) w typowej dawce 10-15 ml/kg. 

U kobiet z ostrymi krwawieniami ginekologicznymi doraźnie mogą być podawane estrogeny. Są one bardzo skuteczne w hamowaniu krwawień z macicy, ponieważ dają szybki efekt hemostatyczny. Dzięki odbudowie endometrium, mają również bezpośredni efekt hemostatyczny na komórki błony śluzowej macicy. Należy pamiętać, aby u tych pacjentek unikać stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, które zaburzają funkcję płytek krwi i mogą nasilać krwawienie u kobiet z nierozpoznanymi skazami krwotocznymi. 

Choroba von Willebranda nie jest przeciwwskazaniem do ciąży, kobiety z tą chorobą mogą w większości przypadków bezpiecznie donosić ciążę i urodzić dziecko. W tej grupie pacjentek postawienie rozpoznania jest szczególnie ważne, ponieważ są one narażone na zwiększone ryzyko krwawień, zwłaszcza w okresie okołoporodowym i po porodzie. Krwawieniom tym można skutecznie zapobiec poprzez odpowiednie postępowanie, dostosowane do typu choroby. Należy je ustalić wcześniej z hematologiem. 

W jaki sposób choroba von Willebranda wpływa na pogorszenie kom- 

fortu życia kobiety? 

 

Kobiety z chorobą von Willebranda cierpią często z powodu obfitych, krwotocznych miesiączek i związanej z nimi anemii z niedoboru żelaza. Często ich skóra jest posiniaczona, mają nieoczekiwane krwawienia, po najdrobniejszym nawet urazie. W przypadku planowej operacji są narażone na powikłania krwotoczne. Szczególnie niebezpiecznym okresem dla tych kobiet jest ciąża i poród, ponieważ są zagrożone krwotokiem poporodowym, a nawet usunięciem macicy.

Diagnostyka choroby von Willebranda opiera się o wywiad (osobniczy i rodzinny) dotyczący skłonności do nadmiernych krwawień, badanie zykalne oraz badania laboratoryjne. Decyzję o wykonaniu badań laboratoryjnych podejmuje się w przypadku pozytywnego wywiadu osobniczego i/lub rodzinnego w kierunku skazy krwotocznej z uwzględnieniem rodzaju krwawień, stopnia ich nasilenia i częstości występowania. W pierwszym etapie diagnostyki laboratoryjnej wykonuje się podstawowe testy hemostazy obejmujące: ocenę morfologii krwi z liczbą płytek krwi, czasy krzepnięcia protrombinowy (PT), APTT, trombinowy (TT) oraz ocenę stężenia brynogenu i badanie czasu okluzji w urządzeniu PFA. 

Wydłużenie czasu APTT i/lub wydłużenie czasu okluzji w urządzeniu PFA sugeruje podejrzenie choroby von Willebranda. Jednak zdarza się, że u chorego na chorobę von Willebranda wyniki testów przesiewowych hemostazy pozostają w normie. Dlatego przy objawach skazy krwotocznej, nawet przy prawidłowych wynikach APTT i czasu okluzji PFA należy wykonać tzw. swoiste testy hemostazy pozwalające ostatecznie ustalić rozpoznanie. Do testów tych zalicza się: oznaczenie aktywności czynnika VIII oraz antygenu i aktywności czynnika von Willebranda. Precyzyjne rozpoznanie typu i podtypu choroby von Willebranda wymaga zaangażowania laboratorium specjalizującego się w diagnostyce skaz krwotocznych oraz specjalisty hematologa. 

Choroba von Willebranda objawia się większą lub mniejszą skłonnością do nadmiernych krwawień o różnym umiejscowieniu. Do dość typowych objawów choroby von Willebranda należą: nawracające i przedłużone krwawienia z nosa, skłonność do łatwego siniaczenia, przedłużone krwawienia po ekstrakcjach zębów, zabiegach operacyjnych i urazach. W ciężkiej postaci choroby mogą występować krwawienia z przewodu pokarmowego, wylewy krwi do stawów i krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. U kobiet jednym z najważniejszych objawów choroby są przedłużające się i obfite krwawienia miesiączkowe. Badania przeprowadzone w Polsce wykazały, że chorobę von Willebranda wykrywa się u 12,3% kobiet z krwotocznymi miesiączkami, u których wykluczono patologię w obrębie narządu rodnego. Krwotoczne miesiączki są często przyczyną przewlekłej niedokrwistości z niedoboru żelaza, co wpływa na obniżenie jakości życia zależnej od zdrowia. Innym typowym objawem choroby von Willebranda są krwotoki poporodowe, które mogą przybrać dramatyczny przebieg. 

Leczenie pacjentów z chorobą von Willebranda ma na celu korekcję podwójnego defektu hemostazy (zaburzenie adhezji płytek krwi i ewentualny wtórny niedobór czynnika krzepnięcia VIII). Leczenie to polega na uzupełnieniu niedoboru czynnika von Willebranda i czynnika VIII, poprzez dożylne podanie koncentratu zawierającego oba czynniki krzepnięcia (rzadziej stosuje się koncentrat zawierający wyłącznie czynnik von Willebranda). W łagodnej postaci choroby von Willebranda można także zastosować dożylnie lub donosowo desmopresynę, która uwalnia ze śródbłonka do krwiobiegu czynnik von Willebranda i czynnik VIII (w ciężkiej postaci choroby von Willebranda desmopresyna jest nieskuteczna). Koncentraty lub desmopresynę stosuje się w przypadku wystąpienia krwawienia (powinniśmy podać lek w jak najkrótszym czasie od pojawienia się objawów) oraz jako przygotowanie i osłona zabiegów operacyjnych lub inwazyjnych procedur diagnostycznych (profilaktyka krwawień). Sposób dawkowania i częstość podawania koncentratów i desmopresyny zależą od rodzaju krwawienia lub planowanej interwencji medycznej. Bardzo ważną rolę w leczeniu pacjentów z chorobą von Willebranda pełnią leki antybrynolityczne, które zmniejszają intensywność krwawień śluzówkowych. Są one szczególnie często wykorzystywane do hamowania krwotocznych miesiączek u kobiet. Alternatywnym postępowaniem u kobiet z chorobą von Willebranda jest zastosowanie terapii hormonalnej (hormonalna terapia estrogenowo-gestagenna). 

Zgodnie z wytycznymi opracowanymi przezŚwiatową Organizację Hemofilii (WFH, WorldFederation of Haemophilia) pacjenci z chorobą von Willebranda, podobnie jak z innymiwrodzonymi skazami krwotocznymi, powinni miećdostęp do specjalistycznych ośrodków medycznych,dysponujących dobrze wyszkolonym i doświadczonym personelem lekarsko – pielęgniarskim i odpowiednią bazą laboratoryjną. Ośrodki te sprawują kompleksową opiekę nad chorymi: prowadzą specjalistyczną diagnostykę skaz krwotocznych, wydają zalecenia dotyczące terapii, a także zapewniają monitorowanie leczenia chorych w różnych sytuacjach klinicznych (np. po zabiegach operacyjnych, w okresie okołoporodowym). Umożliwiają również pacjentom konsultacje specjalistów z różnych dziedzin medycyny. Według danych piśmiennictwa, dostęp do wysokospecjalistycznych ośrodków hematologicznych zapewnia chorym na wrodzone skazy krwotoczne optymalne efekty leczenia.